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【藥品名稱(chēng)】
    通用名稱(chēng)：注射用更昔洛韋
    英文名稱(chēng)：Ganciclovir for Injection
    漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Gengxiluowei

【成    份】本品主要成份為更昔洛韋。
    化學(xué)名稱(chēng)：9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥(niǎo)嘌呤。
    化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
 

    分子式：C₉H₁₃N₅O₄
    分子量：255.21
    本品輔料為：氫氧化鈉、注射用水。

【性    狀】本品為白色疏松塊狀物或粉末；有引濕性。

【不良反應(yīng)】據(jù)資料介紹，接受靜脈注射更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下：

1、AIDS患者
3個(gè)對(duì)照、隨機(jī)、III期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對(duì)CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中，有9％的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射制劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5％，安慰劑組為16％。這些對(duì)照臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)檢查和不良事件總結(jié)如下：

不良事件：下表顯示了在3個(gè)接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和一個(gè)使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對(duì)照預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告率大于或等于5％的不良事件。

 
以下事件在試驗(yàn)中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個(gè)體發(fā)生率相同或更高；腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺(jué)異常、皮疹。

視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個(gè)體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8％更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼科檢查，以監(jiān)測(cè)患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。

2、器官移植受體：

有3個(gè)更昔洛韋注射制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)和1個(gè)更昔洛韋口服制劑的對(duì)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)其在器官移植受體預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗(yàn)檢查和不良事件報(bào)道總結(jié)如下。

實(shí)驗(yàn)室檢查：下表顯示觀察到的粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞減少）和血小板減少癥的發(fā)生率：

 
在4個(gè)試驗(yàn)中的3個(gè)，患者接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平升高。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)患者同時(shí)接受環(huán)孢素治療。對(duì)腎功能損害的機(jī)制尚不清楚。但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測(cè)腎功能是必要的，特別是那些同時(shí)接受可能引起腎毒性藥物的患者。

3、一般反應(yīng)：在對(duì)AIDS或器官移植受體的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他

    不良事件如下：
    全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛；
    消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝；
    血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少；
    呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難；
    神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)境異常，焦慮，神志錯(cuò)亂，抑郁，眩暈，口干，失眠，嗜睡，思維異常，震顫；
    皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥；
    特殊感覺(jué)：視覺(jué)異常，味覺(jué)倒錯(cuò)，耳鳴，玻璃體病變；
    代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：肌酐增加，ALT增加，AST增加，體重減輕；
    心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管舒張；
    泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻；
    骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無(wú)力；
    接受更昔洛韋的患者報(bào)道的以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。

4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件：
以下事件是在該藥品批準(zhǔn)后使用中確定的。由于它們是來(lái)自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無(wú)法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。
酸中毒，過(guò)敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心搏停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺(jué)遲鈍，言語(yǔ)障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺(jué)，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺(jué)喪失，骨髓病，動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，卒中，睪丸發(fā)育不良，Torsades de Pointes，脈管炎，室性心動(dòng)過(guò)速。

【禁    忌】對(duì)更昔洛韋或阿昔洛韋過(guò)敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】

1、患者須知：
    所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)，貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測(cè)定血清肌酐水平有關(guān)。應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物引起精子生成減少并可能對(duì)人類(lèi)造成生殖力損害。應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物可以引起腫瘤。雖然沒(méi)有對(duì)人類(lèi)進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋需被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。
    所有HIV陽(yáng)性患者：這些患者可能正在接受疊氨胸苷(Zidovudine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和疊氨胸苷在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)。AIDS患者可能正在接受Didanosine治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和Didanosine可能引起血清Didanosine濃度顯著提高。
    HIV陽(yáng)性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過(guò)程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪(fǎng)檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪(fǎng)。
    器官移植受體：應(yīng)警告器官移植受體，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受體腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。

    2、實(shí)驗(yàn)室檢查
    由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開(kāi)始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μL者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500個(gè)/μL以下或血小板計(jì)數(shù)在2500個(gè)／μL以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750個(gè)/μL以上時(shí)方可重新給藥。
    在評(píng)價(jià)更昔洛韋的臨床試驗(yàn)中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐和肌酐清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。

    3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染, 因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長(zhǎng)期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】更昔洛韋在人類(lèi)用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒(méi)有對(duì)妊娠婦女的足夠的、良好對(duì)照研究。故僅在充分顯示治療益處超過(guò)對(duì)胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。
    對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類(lèi)乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動(dòng)物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對(duì)乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。

【兒童用藥】本品對(duì)兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長(zhǎng)期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅有在仔細(xì)評(píng)價(jià)且僅在潛在的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。
    接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥(17％)和血小板減少癥(10％)是最常報(bào)道的不良事件。

【老年用藥】本品在老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料尚未確立。由于老年個(gè)體通常腎小球?yàn)V過(guò)率低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評(píng)價(jià)腎功能。
    對(duì)本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個(gè)體不同。其他的臨床實(shí)踐亦沒(méi)有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來(lái)說(shuō)，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對(duì)老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開(kāi)始。

【藥物互相作用】Didanosine：在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時(shí)或同時(shí)服用Didanosine，穩(wěn)態(tài)DidanosineAUC0-12將增加111±114％(范圍：10％至493％)(n=12)。更昔洛韋口服前2小時(shí)服用Didanosine，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17％(范圍：-44％至5％)，但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響(n=12)。兩種藥物腎清除率均沒(méi)有顯著改變。
    當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈初始劑量(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí)，每12小時(shí)1次)與Didanosine200mg口服，每12小時(shí)1次聯(lián)合使用，穩(wěn)態(tài)DidanosineAUC0-12增加70±40％(范圍：3％至121％，n=11)，Cmax增加49±48％(范圍：-28％至125％)。在另一試驗(yàn)中，當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)更昔洛韋靜脈維持量(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí)，每24小時(shí)1次)與Didanosine200mg口服，每12小時(shí)1次聯(lián)合使用，在Didanosine的第一個(gè)劑量間隔，Didanosine的AUC0-12增加50±26％(范圍：22％至100％，n=11)，Cmax增加36±36％(范圍：-27％至94％)。在不與更昔洛韋聯(lián)合使用時(shí)的劑量間隔內(nèi)，Didanosine的血漿濃度(AUCl2-24)不變。更昔洛韋的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)不受Didanosine的影響。各試驗(yàn)中兩藥的腎清除率均無(wú)顯著改變。
    迭氮胸苷：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000mg每8小時(shí)1次，合并迭氮胸苷100mg每4小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8下降17±25％(范圍：-52％至23％)(n=12)。更昔洛韋存在時(shí)，迭氮胸苷穩(wěn)態(tài)AUC0-4，增加19±27％(范圍：-11％至74％)。
    由于迭氮胸苷和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。
    丙磺舒：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000mg每8小時(shí)1次，合并丙磺舒500mg每6小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8增加53±91％(范圍：-14％至299％)(n=10)。更昔洛韋腎清除率降低22±20％(-54％至-4％)，這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。
    Imipenem-cilastatin：同時(shí)接受更昔洛韋和Imipenem-cilastatin的患者有出現(xiàn)無(wú)顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)使用。

    其他藥物：抑制快速分裂細(xì)胞群，如骨髓、精原細(xì)胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類(lèi)藥物如氨苯砜、戊烷脒、5一氟胞嘧啶、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、阿霉素、兩性霉素B、甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑復(fù)合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與更昔洛韋同時(shí)使用。
    沒(méi)有更昔洛韋與器官移植受體常用藥物相互作用的正式研究。更昔洛韋與環(huán)孢素或兩性霉素B等已知潛在腎毒性的藥物同時(shí)使用可增加血清肌酐的水平。在一項(xiàng)回顧性分析中，91例異位肝移植患者接受更昔洛韋(5mg/kg靜脈滴注維持1小時(shí)，每12小時(shí)1次)和口服環(huán)孢霉素(治療劑量)，沒(méi)有觀察到對(duì)環(huán)孢霉素全血濃度的影響。

【藥物過(guò)量】靜脈注射本品過(guò)量可致包括不可逆轉(zhuǎn)的各類(lèi)血小板減少癥，持續(xù)性骨髓抑制，可逆性中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞減少癥，肝、腎功能損害和癲癇。對(duì)于用藥過(guò)量患者，透析能降低藥物血漿濃度。

【藥理毒理】藥理作用
    本品為一種2’-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的類(lèi)似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒(CMV)編碼(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細(xì)胞中的量高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成：1)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合酶；2)摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。更昔洛韋對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。
    臨床已證實(shí)，本品對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。

毒理研究
    遺傳毒性：更昔洛韋濃度分別為50-500μg／ml和250—2000μg／ml時(shí)，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500mg／kg(iV)(以AUC計(jì)算相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍)時(shí)，有致裂變作用，但在50mg／kg(以AUC計(jì)算，與人用藥劑量相當(dāng))時(shí)無(wú)此作用。Ames沙門(mén)氏菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000μg／m1的濃度下，無(wú)致突變作用。

    生殖毒性：雌性小鼠靜脈給予更昔洛韋90mg／kg／日(以AUC計(jì)算，約相當(dāng)于人給藥劑量為5mg／kg平均暴露水平時(shí)的1.7倍)，可引起交配行為減少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日口服或靜脈給予本品劑量范圍為0.2-l0mg／kg時(shí)，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同種屬動(dòng)物顯示毒性反應(yīng)的最低劑量下的AUC范圍為推薦人靜脈劑量下AUC的0.03-0.1倍。

    更昔洛韋靜脈給藥，對(duì)家兔和小鼠均顯示有胚胎毒性，并對(duì)家兔有致畸作用。在給藥劑量分別為60mg／kg／日和108mg／kg／日(相當(dāng)于人的2倍AUC)下，至少85％的家兔和小鼠出現(xiàn)胚胎重吸收。在家兔觀察到的作用包括：胚胎生長(zhǎng)遲緩，胚胎死亡，致畸和／或母體毒性。致畸作用包括：上鄂裂，無(wú)眼畸形/小眼畸形，器官發(fā)育不全(腎和胰腺)，腦積水和短頜。在小鼠，可觀察到母體／胚胎毒性和胚胎死亡。

    雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日靜脈給予90mg／kg，可引起達(dá)1月齡的雄性動(dòng)物后代睪丸和精囊發(fā)育不全，以及胃的非腺體區(qū)病理改變。以AUC計(jì)算，小鼠的暴露劑量約相當(dāng)于人AUC的1.7倍。

    致癌作用：小鼠經(jīng)口給予更昔洛韋劑量為20和1000mg／kg／日時(shí)，有致癌作用(以AUC計(jì)算，分別相當(dāng)于人靜脈給予推薦劑量5mg／kg／日的0.1和1.4倍)。當(dāng)劑量為1000mg／kg／日時(shí)，顯著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃(非腺性粘膜)、雌性小鼠生殖組織(卵巢，子宮，乳腺，陰蒂腺和陰道)及肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)劑量為20mg/kg/日時(shí)，輕度增加雄性小鼠包皮腺和副淚腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝臟的腫瘤發(fā)生率。當(dāng)小鼠服用更昔洛韋劑量為lmg/kg/日(以AUC計(jì)算，相當(dāng)于人用劑量的0.01倍)時(shí)，未觀察到致癌作用。除了肝臟的組織細(xì)胞肉瘤，更昔洛韋引起的腫瘤一般為上皮或血管源性，雖然小鼠的包皮腺、陰蒂腺、前胃和副淚腺在人類(lèi)沒(méi)有相應(yīng)的組織部位，但應(yīng)考慮更昔洛韋對(duì)人體有潛在的致癌作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】根據(jù)國(guó)外資料介紹：
    吸收：在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5％(n=6)，進(jìn)食后為6％至9％(n=32)。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3g/日(500mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000mg每日3次)，用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC)和最大血清濃度(Cmax)測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)和15.4±4.3μg?h/ml，Cmax1.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n=6)。
    在靜脈滴注5mg/kg更昔洛韋1小時(shí)末，總AUC范圍在22.1±3.2(n=16)和26.8±6.1μg?h/ml之間，Cmax范圍在8.27±1.02(n=16)和9.0±1.4μg/ml(n=16)。

    食物效應(yīng)：20例HIV陽(yáng)性個(gè)體每8小時(shí)服用劑量為1000mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5％脂肪的食物，穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22％(范圍-6％至68％)，且血清峰濃度時(shí)間(Tmax)顯著延長(zhǎng)，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時(shí)，Cmax增加(0.85±0.25至0.96±0.27μg/m1)(n=20)。

    分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg(n=98)。對(duì)更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重(范圍：55至128kg)之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例每8小時(shí)或每12小時(shí)接受更昔洛韋2.5mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時(shí)測(cè)得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應(yīng)血漿濃度的24％至70％。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1％至2％。 

    代謝：?jiǎn)未慰诜?sup>14C標(biāo)記的更昔洛韋1000mg，86±3％的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1％經(jīng)尿液排泄(n=4)。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過(guò)1％至2％。

    消除：當(dāng)靜脈用藥時(shí)，劑量范圍在1.6至5.0mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)變化，口服時(shí)，至日總劑量4g/日呈線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0％(n=4)以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80ml/min/kg(n=98)，而腎臟清除率為3.20±0.8ml/min/kg(n=47),為全身清除率的91±11％(n=47)?？诜袈屙f后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟消除率為3.1±1.2ml/min/kg(n=22)。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(shí)(n=98)，口服給藥后為4.8±0.9小時(shí)(n=39)。

    特殊人群
    腎臟損害：10例免疫損傷伴腎損害的患者靜脈給予更昔洛韋注射制劑，劑量范圍在1.25至5.0mg/kg，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)。

    44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽(yáng)性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評(píng)價(jià)更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降(按肌酐清除率表達(dá))，出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24h增加。根據(jù)這些結(jié)果，有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。
    在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50％。

    種族和性別：研究藥物對(duì)不同種族和性別的效果，受試個(gè)體接受1000mg，每8小時(shí)一次的治療方案。雖然黑種人(16％)和西班牙裔(20％)患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax和AUC0-8呈較低的趨勢(shì)。由于女性患者(12％)數(shù)量少，無(wú)法對(duì)性別差異作出肯定結(jié)論：但是，未觀察到男性和女性之間的差異。

    兒童：對(duì)27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4mg/kg(n=14)或6mg/kg(n=13)，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為Cmax5.5±1.6和7.0±1.6ug/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時(shí)(調(diào)和均值)。
    另對(duì)10例年齡在9個(gè)月至12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在單次和多次(每12小時(shí))靜脈給藥(5mg/kg)后，更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時(shí)。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。
    老人：目前尚無(wú)年齡大于65歲的成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

【貯    藏】遮光，密閉保存。

【包    裝】西林瓶裝；1瓶/盒、10瓶／盒。

【有 效 期】24個(gè)月。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】《中國(guó)藥典》2015年版二部

【批準(zhǔn)文號(hào)】(1)0.05g 國(guó)藥準(zhǔn)字H20044588；(2)0.25g 國(guó)藥準(zhǔn)字H20043178。

【生產(chǎn)企業(yè)】
    企業(yè)名稱(chēng)：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司
    生產(chǎn)地址：山東省臨沂高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)羅七路
    郵政編碼：276017
    電話(huà)號(hào)碼：0539-8257899  8481991
    傳真號(hào)碼：0539-8481990
    售后服務(wù)：0539-8242699
    網(wǎng)    址：m.959pg.cn

本品僅用于：
    1、預(yù)防可能發(fā)生于有巨細(xì)胞病毒感染風(fēng)險(xiǎn)的器官移植受者的巨細(xì)胞病毒病。
    2、治療免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。

(一)對(duì)于腎功能正常者：
1、治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量：
1)初始劑量：5mg／kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用14-21天。
2)維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。

 2、預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒?。?br/>1)初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用7—14天。
2)維持劑量：5mg／kg，每天1次，7天／周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上；或者6mg／kg，每天1次，5天／周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。

(二)特殊用藥指導(dǎo)
 1、腎功能不全者：
 對(duì)于腎功能不全患者，參照下表中更昔洛韋溶液推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整:

接受血液透析的患者劑量不可超過(guò)1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進(jìn)行。本品需在血液透析完成后短時(shí)間內(nèi)給藥，因?yàn)檠和肝隹蓽p少大約50%的血漿濃度。
肌酐清除率（男性）=

肌酐清除率（女性）=0.85×男性值
由于對(duì)腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。

    2、患者的監(jiān)測(cè)：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高(見(jiàn)不良事件)，建議經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者，或治療開(kāi)始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)／μL者。對(duì)腎功能不全患者，需仔細(xì)依照血清肌酐或肌酐清除率調(diào)整劑量。(見(jiàn)劑量和用藥方法)。

    3、減量：腎功能不全患者需減低劑量。對(duì)于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量(見(jiàn)不良事件)。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少(ANC小于500個(gè)/μL)或嚴(yán)重血小板減少(血小板小于25000個(gè)/μL)的患者。

    本品的配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達(dá)500mg/ml，再加入到氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過(guò)10mg／ml。

    注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時(shí)不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過(guò)推薦劑量，不可超過(guò)推薦的滴注速率。